脊髓损伤(SCI)是一种使人衰弱的疾病，对那些患有后天损伤的人会带来严重的医疗、心理和经济影响。截至年，美国有超过,人患有SCI，每年新增病例数为17,例。目前，针对亚急性和慢性SCI患者的干预措施仅限于对症治疗和物理康复。这反映了受伤脊髓中SCI病理生理的复杂性。然而，人们对再生医学在脊髓损伤中的应用越来越感兴趣。干细胞疗法是再生医学应用的一个主要例子，通过该疗法，这些细胞之间的相互作用可促进脊髓损伤后的潜在再生环境.
脂肪组织是间充质干细胞（称为脂肪来源间充质干细胞(AD-MSC)）最主要的储存库。脂肪来源MSC因其可用性、易获取性和多能性而被视为有吸引力的选择。AD-MSC在创伤和退行性疾病中的应用已得到彻底研究。SCI动物模型中的临床前试验发现，AD-MSC可以调节炎症反应并促进再生环境，与有希望的临床结果相关。
梅奥诊所的最新一项研究表明，从患者自身脂肪中提取的干细胞是安全的，并可能改善创伤性脊髓损伤后的感觉和运动功能。
一期临床试验的结果发表在《自然·通讯》，这项早期研究的结果为脊髓损伤和瘫痪患者提供了细胞疗法的潜力，这些患者本身能改善功能的选择极其有限。
本研究展示了CELLTOP试验对所有10名入组患者和随访96周的结果。我们展示了自体AD-MSC采集和鞘内注射在脊髓损伤中的安全性。在研究期间，没有报告严重不良事件，7名患者经历了运动和/或感觉改善。
在一项为期两年的深入研究中，我们精心挑选了十名患者参与，他们均接受了鞘内注射AD-MSC治疗，并接受了全程的严密观察。该研究跨越了年1月至年10月的广阔时间维度，旨在探寻这一先进疗法在脊髓损伤治疗中的潜力。参与研究的患者群体年龄层次丰富，平均年龄为34.6岁，年龄跨度从青涩的18岁到成熟的65岁不等。性别分布上，男性患者占据了主导地位，占比高达80%，而女性患者则占据了剩余的20%。在种族构成上，白人患者占据多数，占比70%，紧随其后的是黑人、西班牙裔/拉丁裔以及亚裔患者，各占10%。值得一提的是，所有患者在入组时，其受伤时间均处于受伤后的12个月内，这段时间对于脊髓损伤的治疗尤为关键。损伤部位方面，六名患者遭受了颈部损伤，而四名患者则遭受了胸部损伤。在损伤程度上，八名患者被评定为AISA级，即完全性脊髓损伤，而两名患者则为AISB级，即不完全性脊髓损伤。在探寻患者损伤原因时，我们发现机动车事故占据了半壁江山，其中包括摩托车、全地形车以及汽车事故，共五例。此外，跌倒相关损伤、行人与汽车事故以及冲浪事故也分别占据了一定的比例。患者从受伤到接受AD-MSC注射的平均时间间隔为11个月，这段时间对于患者的康复过程具有重要意义。在注射时，患者的损伤级别也发生了一定的变化。五名患者维持了AISA级的评定，两名患者提升至AISB级，而三名患者则达到了AISC级，显示出一定的康复迹象。值得一提的是，患者9在受伤后22个月因脂肪组织扩张失败而接受了注射，随后经过重新活检和扩张，注射得以顺利进行，但这也导致了治疗的延迟。表1详细列出了这十名入选患者的基线特征，为我们深入剖析这一研究提供了宝贵的数据支持。通过这项研究，我们期望能够更深入地了解AD-MSC在脊髓损伤治疗中的疗效和机制，为未来的临床治疗提供有力的科学依据。
表1
在基线与注射后的两周之际，我们分别进行了腰椎穿刺以观测各项指标的动态变化。在基线检测时，脑脊液中的蛋白含量呈现出中位数为45mg/dL的水平，其四分位距（IQR）为56。而在随访时，该数值略有上升，达到46.5mg/dL，IQR则缩减至38.5。与此同时，脑脊液中的有核细胞数量也呈现出明显的变化。基线时，其中位数为2个细胞/uL，IQR为3。然而，在注射后的两周，这一数值显著攀升至9.5个细胞/uL，IQR则扩大至30.25，揭示出细胞活动的显著增强。值得注意的是，脑脊液中的葡萄糖含量在注射后出现了下降的趋势。从基线时的中位数52mg/dL（IQR=4）降至中位数46.5mg/dL（IQR=8.5），这一变化可能反映了患者体内代谢状态的调整。
在细胞因子面板1的监测中，我们发现GM-CSF、IL-16、IL-17、IL-1A、IL-5、IL-7以及TNF-β等因子在AD-MSC注射前后的含量均低于脑脊液中的检测限，显示出这些细胞因子在此过程中的非主导性作用。然而，有趣的是，VEGF的水平在部分患者中呈现出显著的变化。在10名患者的队列中，有6名患者的VEGF水平原本无法检测（即低于15.4pg/ml的阈值），但在注射后，这些患者的VEGF水平均上升至可检测的范围。总体而言，在9名有测量结果的患者中，有7名患者在接受AD-MSC注射后，其VEGF水平均有所上升，这一发现可能为我们揭示AD-MSC的治疗机制提供了新的线索。这些丰富的数据变化被精准地绘制在图3中，每一个波动的曲线都如同生命的律动，记录着患者体内微妙的生理变化。它们共同构成了一幅生动的医学图谱，为我们深入探究AD-MSC的治疗效果提供了宝贵的依据。
图3：脑脊液细胞因子变化。AD-MSCs注射后脑脊液(CSF)参数的变化。A输注前和输注后2周的VEGF水平。B输注前和输注后2周的IL-15水平。C输注前和输注后2周的IL12p40水平。D输注前和输注后2周的IL-5水平。E输注前和输注后2周的IL?7水平。F输注前和输注后2周的IL-16水平。
这项I期临床试验证明了鞘内注射培养扩增的1×个自体AD-MSC细胞对创伤性SCI患者的安全性。干细胞成功制造，产品已交付给所有入选患者。整个研究期间未发生严重不良事件，尽管非严重不良事件并不罕见。最初打算接受治疗的患者最终没有被排除在研究之外。根据AIS损伤等级评估，几名患者表现出感觉和运动改善。
目前，有大量来自临床前研究的证据表明，MSC可能调节涉及内源性神经发生、血管生成、免疫调节和神经元可塑性的各种途径。与其他成体干细胞相比，AD-MSC特别有优势，因为它们具有血管生成和神经再生能力，而且具有多能性、易于收获和可用性在，本研究中，虽然发生了非严重的AE，但在AD-MSC注射期间和之后未记录到严重AE。这些结果与早期的一项人体试验一致，该试验研究了SCI患者鞘内注射AD-MSC的安全性，在14名接受治疗的患者中未发生严重AE。在该研究中，五名患者的上肢或下肢运动有所改善，Staff等人进行的一项针对肌萎缩侧索硬化症(ALS)的先前研究也证实了其安全性。年。与我们的研究相反，Staff等人的研究涉及剂量递增方案，范围从1×10^7（单剂量）到1×10^8细胞（2个月剂量）。尽管如此，自体AD-MSC的鞘内治疗也被认为是安全的。在与ALS、多发性硬化症和其他神经退行性疾病相关的其他研究中也发现了类似的结果。
在本研究中，相当一部分患者表现出不同程度的马尾增厚、凝块或结节性强化。现有文献对鞘内注射干细胞后的这些影像学特征与神经系统恶化之间的关联得出了相互矛盾的结论，一些研究表明存在联系，而另一些研究则未能建立这种相关性。值得注意的是，病例报告推测鞘内注射干细胞引发的潜在炎症过程可能导致神经根受压并随后出现症状。相反，Singer等人在其I/II期试验中采用剂量递增设计来评估鞘内注射AD-MSCs在多系统萎缩中的作用，并显示中剂量组（2剂量，每剂量5×10^7细胞）和高剂量组（2剂量，每剂量1×10^8细胞）所有患者的MRI结果相似。他们的主张集中在这些MRI变化反映了对干细胞输注的反应性反应，更严重的情况类似于反应性蛛网膜炎的特征。重要的是，他们的患者没有表现出明显的神经功能障碍，尽管其中一半人经历了腰部不适。同样，在我们的患者群中观察到的MRI变化似乎与神经系统表现无关，从而支持对这些发现进行更温和的解释。这一有趣的观察仍然是一个活跃的研究领域，未来结合病理相关性的研究对于为这个问题提供明确的解决方案至关重要。
在我们的研究中，根据AIS损伤等级评估，几名患者表现出感觉和运动改善。然而，鉴于I期临床试验的内在局限性，这些结果应谨慎解读。AIS分级的缺点也已被认识到。正如Kirshblum等人所描述的，脊髓损伤后的晚期神经系统恢复预计在一年内对基线时AIS等级为A的患者的比例约为5%。在他们的纵向研究中，3.5%的患者在一年内从AIS等级A改善到B级，1.05%的患者从AIS等级A改善到C或D级。在我们的研究中，五名患者中的两名（40%）从注射时的AIS等级A改善到最后一次随访时的C级，表明神经系统平台期后的改善。然而，由于没有对照，所以不能将观察到的神经系统改善仅仅归因于AD-MSCs的给药。此外，必须考虑到，研究中的患者是在四级学术中心接受治疗的，该中心拥有高度专业的多学科团队，他们提供的康复支持可能与大多数脊髓损伤患者通常接受的康复支持不同。因此，未来需要进行更大规模的随机对照试验，采用各种临床计量工具和生活质量指标，以研究AD-MSC注射对SCI后期神经恢复的潜在益处。
临床前和临床研究表明，MSC在体内的保存有限，其良好作用可能归因于它们通过合成各种旁分泌因子来调节组织稳态和炎症的能力。在本研究中，我们观察到VEGF水平的增加。这支持MSCs在SCI中提出的旁分泌作用机制；然而，还需要进一步研究来探索这种关联和潜在的介导过程。此外，多种细胞因子，如IL-6、IL-10和TNF-α，未包括在我们研究中使用的细胞因子组中，但已被证明与损伤后早期和晚期有关。因此，未来的研究值得扩大对细胞因子的评估，并涵盖更广泛的免疫调节和血管生成标志物。
这项I期临床试验(CELLTOP)研究了10名创伤性SCI患者鞘内注射AD-MSC的安全性。总体而言，整个研究期间未报告任何严重不良事件。在最后的随访中，十名患者中有七名的AIS等级与注射前相比有所改善。AD-MSC注射的当前安全性值得进一步研究，以了解其对患者神经系统结果的影响。
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