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作者：PatriciaL.Foster
自年以来，世界各地的公共卫生组织一直在争取全球性消灭小儿麻痹症。通过大规模的疫苗接种，脊髓灰质炎的发病率已下降了99％，地球上大多数国家/地区基本都消灭了该病毒。
可是在过去的15年中，出现了一个特别严重的威胁。在疫苗接种不良的人群中，由于源自一种疫苗本身的病毒株，脊髓灰质炎病例显著增加。
Sabin疫苗是口服的，由灭活病毒组成，不会使受体生病，可以产生针对脊髓灰质炎的持久免疫力。但是，通过遗传改变，弱化的疫苗病毒可以重新获得引起麻痹性脊髓灰质炎的能力。这种情况是如何发生的以及如何防止正在积极研究中。制造新的疫苗解决这一问题是最有效的途径。
减毒或杀死疫苗中的病毒
引起脊髓灰质炎的病毒感染喉咙和肠道细胞。人们通常是通过被粪便污染的食物或水感染的。
大多数感染了脊髓灰质炎病毒的人根本没有症状。大约四分之一的感染会导致类似流感的症状。但是，每例病例中就有1例病毒侵袭中枢神经系统细胞，导致麻痹。
脊髓灰质炎病毒颗粒脊髓灰质炎病毒是一种非常简单的病毒。它由蛋白质制成的壳或胶囊组成。胶囊内部是核糖核酸或RNA的单链，用编码遗传信息制造新的病毒颗粒。共有三种脊髓灰质炎病毒株-PV1，PV2和PV3。对一种菌株的免疫不会赋予对其他两种疫苗的免疫，因此原始的Salk和Sabin疫苗都包括这三种疫苗。
注射的Salk疫苗由被杀死的病毒组成。口服的Sabin疫苗含有灭活的病毒。这种弱化的疫苗病毒被称为“减毒”。口服疫苗比注射疫苗更有效且更易于管理，因此它已成为全球根除脊髓灰质炎的主要武器。
用口服脊髓灰质炎疫苗对儿童进行免疫后，弱化的病毒会在肠道中存活数周，从而使儿童通过建立抗体来增强免疫力。在此期间，接种人会在粪便中感染活病毒。疫苗中弱化的病毒本身不会引起脊髓灰质炎，这种脱落可以帮助免疫与新接种疫苗的个体密切接触的人。
但是在年代初期广泛使用口服疫苗后不久，研究人员发现一些脱落的病毒已重新获得了引起麻痹的能力。
随着病毒在肠道中繁殖，它们会经历遗传改变，其中一些可以逆转或规避使它们毒性降低的原始遗传改变。这些源自疫苗的强力病毒极少会导致接种疫苗的宿主感染脊髓灰质炎，但是，当它们在人群中传播时，会使未接种疫苗的个体面临严重风险。
由于存在这种风险，大多数发达国家已经停止使用口服Sabin疫苗，而是依靠多次注射Salk疫苗。然而，口服脊髓灰质炎疫苗仍然是发展中国家中最可用，最可靠的疫苗。
环境监测-检测野生或疫苗衍生的病毒调整疫苗接种工作量
其中一种脊髓灰质炎毒株-2型小儿麻痹症（PV2）在年被宣布在全球范围内被消灭。接下来的挑战是如何防止新2型小儿麻痹症病例的产生，这些新病例可能源于新接种疫苗的人散播的病毒。
为了预防这些新的疫苗衍生的2型脊髓灰质炎病例，世界卫生组织发起了一场运动，用仅由PV1和PV3组成的标准口服脊髓灰质炎疫苗代替，并在年完成了这项工作。
不幸的是，疫苗衍生的2型脊髓灰质炎病毒继续传播并引起麻痹性脊髓灰质炎。在全球范围内，年发生了例由该病毒引起的脊髓灰质炎病例，是非疫苗衍生的野生病毒引起的病例数的三倍。随着对2型脊髓灰质炎病毒无免疫力的儿童数量的增加，这个数字可能会增加。
卫生官员正在开展运动，以消除所有口服疫苗，并依靠注射的含有灭活病毒的疫苗。但是，该计划给发展中国家带来了财务负担。同时，需要口服2型疫苗来阻止2型脊髓灰质炎的爆发。卫生官员尚未弄清楚如何确保未接种疫苗的儿童不会从接种疫苗的人身上散发的突变病毒中感染脊髓灰质炎。
确保无法恢复毒力
但是，如果研究人员使用弱化的活病毒制作疫苗，这种疫苗不太可能恢复为毒力，该怎么办？这是几个研究小组正在研究的策略之一。
作为这项工作的一部分，科学家现在已经详细规划了允许PV2疫苗株恢复毒力的步骤。
只有三个简单的基因突变，如果将其组合在一起，每个突变都会产生很小的影响，从而显着提高实验室小鼠PV2株的毒力。而且，这三者都是在最近的疫苗接种者散播的病毒中发现的。
如果PV2菌株的遗传物质与另一种病毒的遗传物质重组，则也可以在肠道中重新建立毒性。第二种病毒可以是疫苗中弱化的PV1或PV3，也可以是相关的病毒，例如coxsackie病毒，一种儿童常见病毒。
阿尔伯特·萨宾从纯化的病毒中制备疫苗设计疫苗病毒
科学家们确切地发现了2型疫苗病毒是如何恢复毒性的，他们想出了可以防止这些特定遗传变化的方法。他们使用分子生物学工具对PV2基因组进行了四个重要更改，以阻止其重新获得毒力。
病毒的RNA基因组的一部分必须折叠成棒棒糖状的形状才能制成蛋白质。在弱化疫苗株中该结构被破坏，但是在有毒株中的单个突变允许其重新组装。科学家改变了RNA的基因序列，使得任何单个核苷酸的改变都不会使RNA再次折叠成稳定的棒棒糖结构。
其次，他们改变了复制RNA的酶的遗传序列，使其更加准确。这样，在疫苗接受者的肠道中发生的基因突变就会更少。
第三，对同一酶的另一种改变减少了病毒可以通过与受体中的其他病毒重组来拾取基因的机会。
第四，他们重新排列了病毒的基因，以便用野生病毒（如coxsackie病毒）的遗传信息替换其自身RNA的某些区域将其杀死。
研究人员已经选出了两种候选PV2病毒，它们在实验细胞中生长良好，在小鼠模型中没有毒性，而且遗传稳定。由这些病毒制成的疫苗的1期临床试验表明，与原始的PV2口服疫苗相比，它们具有良好的耐受性，产生了免疫反应并且还原了（但不为零）毒力。
这些和其他经过合理设计的新病毒有可能提供良好的脊髓灰质炎防护，并降低了由于循环疫苗衍生的脊髓灰质炎病毒造成新的爆发的风险。
本文作者：印第安纳大学生物学教授-帕特里夏L.福斯特（PatriciaL.Foster）
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